En la década de los noventa, un
joven y brillante investigador español llegó al laboratorio de Cold Spring
Harbor, por entonces comandado por un peso pesado de la Biología Molecular. Se
trataba del descubridor de la doble hélice, James Watson. Al poco tiempo de
estar allí colaboró en uno de los descubrimientos más sobresalientes en la
historia de la investigación sobre el cáncer: p16, un gen supresor de tumores.
Este hecho llamó la atención de la comunidad científica internacional y desde
entonces la carrera de Manuel Serrano no ha hecho sino cubrir las expectativas
que iba creando. En la actualidad dirige el grupo de Supresión Tumoral del
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y sus contribuciones a la
Ciencia no dejan de crecer. Hoy tengo el honor de contar con él en este blog
para hablar de cáncer y del estado de la investigación en nuestro país.
Manuel Serrano (MS). El gen p16 es uno de los genes más intrigantes del
organismo pues es el único gen implicado en muchas enfermedades muy diferentes
(cáncer, diabetes, enfermedades cardiovasculares, Alzheimer y varias otras). En
un meta-análisis sobre genes y enfermedades, el gen p16 destacaba sobre
cualquier otro con gran diferencia por su implicación en tantas y tan diversas
enfermedades.
Bioquímicamente, se entiende bastante bien cómo funciona p16.
Básicamente se une y bloquea uno de los motores de la proliferación celular (la
quinasa llamada CDK4). En el caso del cáncer es fácil entender que p16 sea un
freno y proteja del cáncer. En un terreno más especulativo, es posible que un
aspecto agravante de muchas enfermedades sea un exceso de proliferación celular
y en este sentido el poner freno a la proliferación celular podría ser la
explicación del papel de p16 en tantas enfermedades.
Aún queda por explicar cómo se regulan los niveles de expresión del gen
p16 pues parecen activarse en respuesta a casi cualquier alteración de la
homeostasis celular. Aquí radicaría su importancia; ha de ser un sensor de que
algo en la célula va mal y hay que evitar que prolifere.
JAG. Otro gen supresor de tumores
muy bien conocido y con el que usted ha trabajado es p53. Si el silenciamiento
de este gen está involucrado en la aparición del cáncer, es lógico pensar que
su sobreexpresión en un organismo vivo lo protegerá frente a la enfermedad. Ése
fue el planteamiento de partida de su grupo cuando decidieron crear ratones
transgénicos a los que llamaron super-ratones. ¿Cuáles fueron las conclusiones
de este proyecto? ¿Se confirmó la hipótesis de partida? ¿Tiene algún otro tipo
de consecuencias (positivas o negativas) para los ratones expresar el gen p53
por encima de sus niveles habituales?
MS. Expresar p53 a niveles exageradamente elevados o de manera
descontrolada es perjudicial. Sin embargo ligeros aumentos en los niveles de
p53 son muy beneficiosos, no sólo para proteger del cáncer sino en general para
varias enfermedades. Es la misma idea que en el caso de p16. Tanto p16 como p53
son genes que detectan “alteraciones” generales en el equilibrio celular. Estas
alteraciones pueden dar lugar a cáncer o a envejecimiento o a alguna otra
patología; la función de p16 y p53 es evitar que las células proliferen cuando
las cosas van mal.
JAG. En la actualidad se acepta
que existen más de doscientos tipos distintos de cáncer, aunque hay quien
defiende que el número es mucho mayor. En este sentido, usted mismo ha dicho en
alguna ocasión que el cáncer podría tener consideración de enfermedad rara ya
que es difícil encontrar dos tipos de cáncer exactamente iguales. Y lo que
diferencia a unos de otros son, básicamente, los genes que se expresan y que se
silencian en cada caso. Por ello, desde el nacimiento de la secuenciación
masiva de ADN, secuenciar lo que se dio en llamar “el Genoma del Cáncer” se
convirtió en una prioridad para así establecer el conocido como Atlas del
Genoma del Cáncer. ¿En qué consiste este proyecto? ¿En qué punto se encuentra
en la actualidad?
MS. Hay unos 200 tipos de cáncer según su tipo histológico (su
apariencia al microscopio), pero genéticamente cada cáncer es único y, más aún,
dentro de cada cáncer co-existen variantes diferentes. El Atlas del Genoma del
Cáncer (TCGA o The Cancer Genome Atlas) es la contribución americana al
Consorcio Internacional para la Secuenciación del Cáncer (ICGC o International
Cancer Genome Consortium). El TCGA se considera terminado pues ha cumplido
todos sus objetivos. El ICGC está parcialmente terminado, ya que lo está en
algunos países. Es un orgullo para la ciencia española que nuestra contribución
(dirigida por Carlos Lopez-Otin y Elías Campo) se terminó dentro de los plazos
y con brillantes resultados. Ahora se está pensando en una segunda fase que
consistiría en poder predecir qué mutaciones son las importantes y qué tipo de
resistencias a fármacos pueden encontrarse.
JAG. En el año 2012 el científico
japonés Yamanaka recibió el Premio Nobel de Medicina por conseguir reprogramar
células adultas in vitro. Un año
después usted lo consiguió en una serie de experimentos realizados in vivo (con ratones), que le valieron
la consideración de avance científico más relevante del año por parte de la
revista científica Nature Medicine.
¿En qué consiste la reprogramación celular? ¿Qué beneficios en nuestro día a
día pueden aportarnos estos logros?
MS. La reprogramación celular nos permite cambiar la función de una
célula a voluntad. Cada tipo celular tienen un programa de actividad genética
distinta (unos genes están apagados y otros encendidos, y es esta combinación
la que hace tan distintas una célula de la piel, o del cerebro, o del pulmón,
etc.). Poder cambiar este programa de actividad genética implica que a partir de
las células que se obtienen de la raiz de un pelo se pueden obtener, por
ejemplo, neuronas; algo impensable hasta hace pocos años. Estas neuronas
podrían servir, por ejemplo, para tratar una enfermedad neurodegenerativa, y el
paciente sería tratado al fin y al cabo con sus propias células (del pelo
convertidas en neuronas). Parece magia, pero gracias a Yamanaka es una
realidad.
JAG. En cierto sentido, podríamos
decir que en la aparición de un tumor se da una reprogramación celular ya que
unas células que estaban “predestinadas” a actuar en un sentido, de repente, y
sin saber muy bien por qué, deciden cambiar su destino para actuar de un modo
distinto. Si aceptamos que esto es así, ¿podríamos utilizar los procesos
controlados de reprogramación para revertir esta situación y anular la
formación del tumor? Si lo hiciéramos, ¿conseguiríamos que el cambio fuera
completamente estable en el tiempo o sería posible que al final esa célula
volviera a convertirse en cancerígena?
MS. Este es un razonamiento muy acertado y muchos pensamos así. Sin
embargo todavía nadie ha demostrado que activar la reprogramación descubierta
por Yamanaka sea capaz de revertir un tumor. Es algo en lo que precisamente
estamos trabajando.
JAG. En el año 2006 usted recibió
el Premio Banco Sabadell a la Investigación Biomédica. Este premio se concede a
científicos menores de 45 años que deciden trabajar en España. ¿Cree que son
necesarias medidas como ésta para recuperar a los jóvenes investigadores que
han dejado nuestro país por la actual situación económica y que han seguido
formándose en el exterior?
MS. Creo que como en toda actividad humana es importante que haya
estímulos y reconocimientos. Para recuperar la ciencia española hace falta
mucho más que premios, principalmente un compromiso político para mantener la
inversión con criterios de calidad.
JAG. Habla de “recuperar la
ciencia española”, por lo que supongo que piensa que ésta ha dejado de ocupar
el lugar que en algún momento ocupó. ¿Es así? ¿Estamos peor que hace unos años
respecto a lo que se hace y se hacía en otros países? ¿Cuál cree que es el
estado general de la ciencia en nuestro país? ¿Y la consideración de los
científicos españoles en el exterior?
MS. Ciertamente, la ciencia española ha dejado de crecer al ritmo que
lo hacía; las consecuencias se notarán en unos años. Hay signos de que la
actividad vuelve a recuperarse por lo que esta parada se traducirá, espero, en
un escalón transitorio y no en una larga meseta. Lo más grave ha sido la
imposibilidad de atraer talento durante la crisis, especialmente talento joven.
Recuperar esta capacidad de atracción que España tuvo durante los años previos
a la crisis es esencial, y no me refiero sólo a talento de origen español, sino
a talento internacional en general. Creo que la ciencia española tiene una
buena consideración internacional, somos una comunidad relativamente pequeña en
tamaño, pero de calidad alta (no diría excepcional pero sí alta). En esto de
los rankings la ciencia se parece mucho al deporte, hace falta una base amplia
de deportistas para tener figuras mundiales, los "Rafael Nadal", por
poner un ejemplo, no salen por casualidad, y la ciencia española es todavía de
un tamaño modesto. Se suele poner la mirada en el sector público, pero la
realidad es que el sector público español es relativamente generoso con la
ciencia, lo que falla clamorosamente en España es que el sector privado no ve
la ciencia como fuente de riqueza, y esto es una barrera que entre todos
tenemos que cambiar. Soy optimista y con los años veo signos positivos también
en este sentido.
JAG. Usted mismo, como decía al
principio, ha trabajado en distintos laboratorios lejos de nuestras fronteras,
sobre todo en Estados Unidos. Unos de estos laboratorios, el Cold Spring
Harbor, a su llegada estaba dirigido, nada más y nada menos, que por James
Watson, el codescubridor de la estructura en doble hélice del ADN. ¿Cómo valora
esta experiencia? ¿Considera que su formación como científico no sería completa
sin las estancias de las que ha tenido la oportunidad de disfrutar en el
extranjero?
MS. Sin duda, trabajar en un sitio de élite me abrió los ojos y cambió
mi manera de entender la investigación. Desde entonces he intentado trasladar a
mi entorno la ilusión, ambición e intensidad con la que se vive la
investigación en un sitio como Cold Spring Harbor Laboratory. Es una experiencia
que recomiendo a todos los que se quieren dedicar a la investigación
científica.
JAG. Como otros grandes
científicos españoles, usted es investigador del programa de Ciencia de la
Fundación Botín. ¿Qué caracteriza a este programa? ¿Qué tipos de proyectos
desarrolla en él?
MS. Es un privilegio tener el mecenazgo de la Fundación Botín (FB). La
FB financia parte de mi investigación y pone muchos recursos de personal
especializado para intentar convertir nuestros descubrimientos en valor
industrial y comercial. Hay que pensar que llevar los avances del laboratorio a
la sociedad es algo tremendamente incierto y costoso. Es algo que sólo las
grandes empresas pueden hacer, y que sólo lo hacen si hay un posible beneficio.
Para conseguir la atención de estas grandes empresas hay que dar pasos
adicionales que no solemos dar y que son los que la FB nos ayuda a dar. Nada
puede hacer mayor ilusión a un científico que el contribuir a mejorar en algo
la vida de las personas.
JAG. Por último, querría pedirle
una recomendación. ¿Podría aconsejarnos un libro, con temática científica o no,
que crea que no deberíamos dejar de leer?
MS. La doble hélice de James
Watson, quizás uno de los descubrimientos más importantes de la humanidad que
fue hecho de la manera menos elegante posible, con muy poco trabajo, con más
intuición que rigor, casi por chavales un poco gamberros y muy informales,
dispuestos a todo, incluso alguna zancadilla, con tal de conseguir ser los
primeros. Es una buena manera de entender que la ciencia la hacen personas
normales con grandezas y defectos!
Muchas gracias por su tiempo y su
atención. Ha sido un auténtico placer.
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