Publicar en las revistas
científicas Cell, Science o Nature es la aspiración natural de cualquier joven investigador. Hacerlo
en las tres está al alcance de muy pocos. Pero que sea así y que esto
sólo sea un apartado más de un brillante currículo es algo que sólo "los
elegidos" pueden decir. Esteban Domingo es autor de casi
cuatrocientas publicaciones de alto índice de impacto y como reconocimiento a
su carrera científica, además, ha sido investido Doctor Honoris Causa por
varias universidades europeas, ha sido galardonado con el Premio de la
Fundación Carmen y Severo Ochoa, o el de la Real Academia de Ciencias Exactas,
Físicas y Naturales, ha sido director del Centro de Biología Molecular Severo
Ochoa y en la actualidad es el presidente de la Sociedad Española de Virología. Nadie
como él para acercarnos al mundo de los virus. Esteban Domingo se convierte en
un Cicerone de lujo que nos guía en esta entrevista por un universo
apasionante.
José Antonio Garrido (JAG). Comencemos
hablando de los virus. Aunque éstos llevan con nosotros desde mucho antes de
que el primer mono se pusiera de pie, la comunidad científica es consciente de
su presencia sólo desde hace poco más de ciento veinte años, cuando el
científico ruso Dimitri Ivanovski retuvo por primera vez en un filtro al del
mosaico del tabaco. Pero, utilizando el título de un libro de Raymond Carver,
¿de qué hablamos cuando hablamos de virus? ¿Se les puede considerar seres
vivos?
Esteban Domingo (ED). Hablamos de partículas discretas transmisibles
que incluyen en su interior un ácido nucleico (ARN o ADN) que es el material
genético que codifica un programa de expresión de proteínas y de interacción
con la célula hospedadora que permite su multiplicación en el interior de la
célula. La vida, tal como la entendemos en este momento, no tiene una sola
propiedad que la define, sino un conjunto de propiedades cuya conjunción
permite distinguir a un ser vivo de un ser no vivo. Estas propiedades que son
los ingredientes de la vida son: capacidad de multiplicación, transmisión
hereditaria y evolución, presencia de un metabolismo y compartimentación, que
implica que células o agregados de células mantienen un ambiente separado del
medio exterior. Los virus tienen el primer grupo de propiedades típicas de los
seres vivos: la capacidad de multiplicación, de mantenimiento de información
heredable y de evolución.
JAG. Llevamos ciento veinte años
aprendiendo cómo se multiplican los virus, cuáles son los mecanismos que le
permiten infectar a casi cualquier tipo de célula o cómo los organismos
complejos han aprendido a defenderse de ellos. Y de todo este estudio,
tradicionalmente se ha ocupado la microbiología. Pero hace unos años surgió, a
partir de ésta, una rama conocida como virología que se encarga en exclusividad
del estudio de los virus. No obstante, tengo la impresión de que le está siendo
costoso romper el cordón umbilical para mostrarse definitivamente como un área
de conocimiento independiente. ¿Es así? Y si es que sí, ¿a qué es debido?
ED. En España la virología no ha sido reconocida como área de
conocimiento a pesar de esfuerzos muy notables y continuados por parte de la Sociedad Española de
Virología que incluso presentó la solicitud de la virología como área de
conocimiento al Parlamento de España. La negativa se justificó por razones
puramente administrativas pero lo cierto es que en otros países desarrollados
la virología es área de conocimiento (o su equivalente administrativo) lo que
ha permitido a esos países avanzar en su desarrollo y enseñanza y establecer
más relaciones entre la ciencia básica y la clínica. La realidad es que la
virología tiene un cuerpo científico propio distinto de otras áreas de la
Microbiología y lo que refleja la negativa a su reconocimiento como área de
conocimiento es la tradicional falta de interés por la ciencia que demuestran
continuadamente los políticos y gobiernos que rigen los destinos de España. Dado
el creciente carácter trans-disciplinar de la ciencia, podría pensarse que no
reconocer a la virología (u otra rama de la ciencia) como área de conocimiento
es cada vez menos relevante porque la ciencia moderna borra fronteras entre
disciplinas. Ello es cierto en un contexto general de ciencia avanzada como
puede ser la de los países desarrollados, pero no lo es en el caso de España.
La razón es que los reconocimientos administrativos en España son todavía
importantes para tener acceso a los escasos recursos que se destinan a la
ciencia, a pesar de su reconocido papel impulsor de la economía.
JAG. Entre 1954 y 1975 se
otorgaron cinco Premios Nobel de Fisiología o Medicina a científicos cuyas
líneas de investigación estaban relacionados de una u otra manera con los
virus. Podríamos decir que en estas dos décadas la virología vivió su momento
álgido. Pero luego tuvimos que esperar hasta 2008 para que le otorgaran de
nuevo el galardón a científicos que hayan dedicado su trabajo a los virus (los
franceses Luc Montagnier y Françoise Barré-Sinoussi al VIH, y el alemán Harald
zur Hausen al virus del papiloma humano). ¿Es esto una prueba más del bajo peso
que tiene la virología en la investigación actual o, por el contrario, indica
que está a punto de comenzar una nueva era donde se convierta en protagonista
de la actualidad científica?
ED. Los Premios Nobel no son el único marcador de vigencia científica.
Por otros parámetros como pueden ser el impacto sanitario y económico de las
enfermedades víricas humanas, de animales y de plantas, o la emergencia
periódica de enfermedades que amenazan la salud pública (como es la epidemia de
Ebola que sufrimos en estos momentos), o la aplicación de los virus en nuevas
terapias, entre otros aspectos, la
virología tiene un gran peso tanto en investigación básica como en la práctica
clínica.
JAG. Los virus pueden
clasificarse, atendiendo al material genético que posean (ADN o ARN, de cadena
sencilla o doble cadena) en siete grupos. ¿Pero cómo se relacionan
filogenéticamente unos con otros? O más concretamente, ¿de dónde vienen los
primeros virus, cuáles fueron, cuál es su origen evolutivo y cómo evolucionaron
para dar lugar al resto de los grupos?
ED. No hay suficientes similitudes entre virus dispares para poder
deducir cuáles de ellos precedieron a otros en la evolución de la vida. El modelo
más aceptado actualmente es que los virus coexistieron, como entes primitivos
capaces de multiplicarse, con las primeras estructuras pre-celulares, y que
actuaron como agentes de transferencia de genes. Otro modelo favorece que los
virus solo empezaron a existir cuando un mundo celular estaba ya bien organizado.
Suele pensarse que los virus con ARN son más antiguos que los virus con ADN
debido a la buena evidencia de que las formas primitivas de vida pre-celulares
estaban formadas probablemente por ARN o cadenas parecidas al ARN. No obstante,
no hay una base suficiente para concluir que los virus con ARN precedieron
universalmente a los virus con ADN.
JAG. Hoy sabemos que uno de los
problemas que se nos presenta en la lucha contra los virus se debe a su alta
variabilidad genética. Es decir, a la gran capacidad de cambio que tienen
debido, principalmente, a la alta tasa de error que posé la enzima que
participa en su replicación (proceso de duplicación del material genético). Es
algo así como la ventaja de la imperfección. El virus es capaz de escapar al
control de los organismos a los que ataca gracias a su plasticidad genética.
¿Se pueden considerar a los virus, en este sentido, un paradigma de la
evolución? ¿Tienen los distintos tipos de virus, distintas tasas de mutación?
¿Existe relación entre estas diferencias y la capacidad infecciosa de un virus?
ED. Estas afirmaciones son totalmente correctas. La mayoría de virus
patógenos, particularmente aquellos con ARN como material genético, mutan con
tasas que son casi un millón de veces mayores que las del DNA de células
normales. Ello les confiere una gran plasticidad y adaptabilidad a cambios
ambientales. En cambio, los virus con DNA complejos muestran tasas menores de
mutación pero explotan otras formas de variación genética como pueden ser la
recombinación (formación de virus “mosaico” entre dos padres distintos) o
cambio en el número de copias de algunos de sus genes. Por tanto, la
variabilidad de los virus es un factor importante para su infectividad y
supervivencia en la naturaleza.
JAG. En torno a todo lo anterior
surge, hace unos años, el concepto de cuasiespecie
vírica para referirse a los distintos genomas encontrados para un mismo
virus sometido a una continua variación en su material genético. ¿Cómo se
plantea desde ese momento la lucha contra los virus? ¿Han cambiado las
estrategias para el control de las enfermedades víricas?
ED. La estructura en cuasiespecies es la base de la adaptabilidad de
los virus y el reconocimiento de sus implicaciones ha forzado a buscar nuevos
diseños antivirales que se están abriendo camino en investigación básica y
gradualmente en aplicaciones clínicas. Por ejemplo, la monoterapia (empleo de
un solo inhibidor de un virus) que hace tan solo cuatro décadas se consideraba
la estrategia farmacológicamente correcta, ahora ya prácticamente no se usa
porque da lugar a la selección de virus resistentes al inhibidor, con el
consecuente fracaso terapéutico. Actualmente se aplican terapias de combinación
para lograr una inhibición más completa de la replicación de los virus y se
están explorando otras estrategias que tratan de extinguir el virus antes de
que puedan seleccionarse mutantes resistentes. El gran éxito de la lucha contra
el SIDA proviene de la aplicación de terapias de combinación que pueden
controlar la carga viral.
JAG. Si hay un virus que en estos
días se haya hecho muy presente en nuestro día a día ése es el virus del Ebola.
Su genoma es bastante pequeño –sólo tiene unos 19000 nucleótidos (un ser
humano, por ejemplo, tiene unos 3000 millones)– y codifica sólo siete proteínas
estructurales. Pero, ¿esta simplicidad es única de este virus o es una
característica común a todos ellos? ¿Qué hace al virus del Ebola tan especial
en cuanto a su capacidad infecciosa?
ED. La mayoría de virus ARN patógenos son tan sencillos (respecto al
número de nucleótidos) como el Ebola. La capacidad infecciosa no se relaciona
con el tamaño del genoma. El virus Ebola y el virus de la inmunodeficiencia
humana son particularmente virulentos porque atacan células del sistema inmune
que en condiciones normales son las que deben defender al organismo de virus
invasores. El virus Ebola, además, afecta al sistema vascular, produciendo
hemorragias que son la principal causa del
carácter altamente letal del virus. Estudios comparativos han demostrado
que precisamente el virus Ebola no es de los patógenos más contagiosos
descritos. Por dar un ejemplo, el virus del sarampión es mucho más
transmisible. La falta de condiciones sanitarias en Africa y la escasa
información al público han sido las causas principales del desarrollo de la
epidemia de Ebola en Africa.
JAG. Otro virus de sobra conocido
por la sociedad es el responsable de la enfermedad del SIDA, el VIH.
Recientemente, el periodista científico Jon Cohen ha publicado en la revista
Science que el virus surgió en la actual República Democrática del Congo en
torno a 1920. Dice que hay documentados hasta trece casos diferentes en los que
un virus similar saltó desde distintos simios a los humanos, pero que sólo uno
de los virus (el conocido como HIV-1 grupo M) fue capaz de generar la epidemia
que ya se ha cobrado unos setenta y cinco millones de infectados en todo el
mundo. ¿Es tan habitual esta capacidad de los virus por cambiar de huésped?
ED. Varios estudios han documentado que el virus de la
inmunodeficiencia humana ha sido introducido en la especie humana en varias
ocasiones a partir de virus parecidos de simios. La flexibilidad genética de
los virus a la que nos referíamos antes se refleja también en su capacidad de
saltar de un hospedador a otro de una especie animal o vegetal (en el caso de
virus de plantas) distinta. Es una capacidad no sistemática pero tampoco infrecuente,
de modo que actualmente se considera que la mayoría de virus emergentes humanos
provienen de alguna reserva animal. En lenguaje especializado se dice que son
virus zoonóticos.
JAG. ¿Afectaría el gran
desarrollo actual de los medios de transporte de personas en la expansión de
una nueva epidemia con un origen similar a la del SIDA? ¿La haría mucho más
peligrosa?
ED. Entre los factores que promueven la emergencia de virus se señalan
el transporte de hombres y animales y, cuanto mayores son la intensidad y
extensión del transporte, mayor es la probabilidad de que un virus
potencialmente patogénico alcance otro lugar del planeta. Un mundo globalizado
es más proclive a la transferencia de agentes patógenos. El mundo está abocado
a afrontar una sanidad “global” además de las sanidades “locales”.
JAG. A pesar de lo que pueda
parecer, no todos los virus son perjudiciales para el hombre. Es más, la
inmensa mayoría de ellos son inocuos para nuestra especie. Incluso podríamos
decir que el uso de los virus con aplicaciones agronómicas o como vectores de
transmisión en terapia génica viene a reivindicar la necesidad de conocerlos y
controlarlos para obtener de ellos el máximo beneficio. ¿Por dónde cree que
pasa el futuro a corto plazo del estudio de los virus?
ED. Es totalmente cierto que muchos virus (quizás la mayoría) no son
patógenos sino que contribuyen a los sistemas biológicos de modo positivo, lo
que refuerza más todavía la propuesta de que los virus han coexistido durante
mucho tiempo con el mundo celular. La enfermedad es una consecuencia indeseada
de su interacción con el mundo celular pero no su actividad principal. La experiencia nos ha demostrado que es
altamente arriesgado hacer predicciones sobre desarrollo científicos. Ya que me
lo pide, creo que la ciencia está abocada a estudios sobre complejidad en ramas
tan dispares como la física o la biología, en contraposición a la ciencia
reduccionista que tanto contribuyó al progreso de la humanidad durante los
siglos 19 y 20. Complejidad se refiere a
fenómenos resultantes de muchos factores interconectados pero que no se
explican por la suma de los factores considerados individualmente. Entre ellos está la actividad mental como
consecuencia de interacciones neuronales o, precisamente, la predicción de
enfermedades emergentes. En mi opinión los virus, tanto estudiados en el campo
como en el laboratorio, pueden aportar
mucho como sistemas experimentales para entender complejidad biológica.
JAG. Y para terminar, una
recomendación. ¿Podría aconsejarnos algún libro, de carácter científico o no,
de lectura imprescindible?
ED. Recientemente me ha ayudado mucho el libro de Manfred Eigen
titulado “From Strange Simplicity to
Complex Familiarity”, Oxford University Press, 2013. Es una excelente simbiosis
de física y biología (como otras obras de Eigen) pero reconozco que el lector
debe tener afición a cultivar la transdisciplinaridad para poder disfrutarlo.
JAG. Muchísimas gracias. Ha sido
un placer.
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